Bron: website Max Planck Institute for Psycholinguistics

Max Planck Institute for Psycholinguistics

Language and Genetics -

 
The Dutch Rett Syndrome Society has awarded its annual prize for the best Master's thesis to MPI PhD student Midas Anijs, for his innovative research into Rett syndrome using miniature 'brains' grown in the laboratory.
Thesis prize for Midas Anijs for research into rare brain disorder

Rett syndrome is a rare genetic brain disorder that leaves many affected children unable to speak or walk. The Dutch Rett Syndrome Society supports people with Rett syndrome and their families and carers, and works to increase awareness of the condition. The Society established their annual Master's Thesis Prize to recognize innovative research into Rett syndrome that seeks to make links between basic research and real-world applications. The prize may be awarded to projects in fields as diverse as speech therapy, education, nutrition, occupational therapy, neurology and genetics.

The 2015 prize was awarded to Midas Anijs, a PhD student in the MPI Neurogenetics of Vocal Communication group, for work he undertook as part of Radboud University's Molecular Mechanisms of Disease Master's programme. He received the €2,500 prize at the Rett Syndrome Society Symposium in Houten on 6 November 2015.

Midas's project, conducted in the lab of Flora Maria Vaccarino at Yale University, focused on an unusual form of Rett syndrome that is caused by a mutation in the gene FOXG1. Most cases of Rett syndrome are caused by mutations in a different gene - MECP2. Because the MECP2 gene is located on the X chromosome, Rett syndrome usually affects only girls. But FOXG1 mutations cause Rett syndrome in both boys and girls.

To study how genes like FOXG1 contribute to brain development, researchers often use cells grown in the laboratory, or animals, such as mice. These experimental systems are incredibly useful, but they cannot capture all the complexities of human brain development. Instead, Midas used a remarkable new technique that allows miniature 'brains', less than 1 mm in size, to be grown in the lab using cells taken from a person's skin. By comparing the 'brains' grown from cells from children with FOXG1 mutations to those grown from cells from normally-developing children, he identified differences in the ways the 'brains' form that might reflect what goes wrong during brain development in children with Rett syndrome.

One limitation of this approach is that the FOXG1 mutation is not the only genetic difference between a child with Rett syndrome and an unrelated normally-developing child - there are millions of other genetic differences that could also affect how the brain develops. To eliminate this extra variability, Midas used a DNA-editing technology called CRISPR to specifically alter the FOXG1 gene in cells taken from a normally-developing child, and thus create two sets of cells that are identical except for the altered FOXG1 gene. These cells will allow the role of FOXG1 to be studied with even greater precision in the future.

Artikel van Rettsyndrome.org over de NNZ-2566.

vertaling; Jasper van de Kraats

Het is een geweldige week geweest voor de Rett syndroom wereld vanwege de aankondiging van Neuren Pharmaceuticals dat de 2de phase van de medische tests van NNZ-2566 succesvol zijn afgerond
Op de eerste plaats wilden we de volgende vaak gestelde vraag beantwoorden:

Wat gaat dit medicijn doen voor Rett meiden?

Dit was de reden voor de volgende medische test.

Toen we begonnen aan de test wisten we geen antwoord op deze vraag. Voordat we hier meer specifiek naar gaan kijken, moeten we begrijpen dat de onderzoekers veel hebben geleerd van de pre-klinische tests op dieren met NNZ-2566.

Het is intensief getest op dieren met een traumatische hersenverwonding en op muizen gemuteerd met het MeCP2 gen. Zowel bij de dieren met een traumatische hersenverwonding als ook bij de MeCP2 muizen zijn verbeteringen gevonden in motorieke capaciteit (de vaardigheid om normaal te bewegen) en in leervermogen (gedragstests in dieren).

Studies van NNZ-2566 bij dieren laat een verbetering zien in de histopathologie vergelijkbaar met het Rett syndroom.

Wat betekent dit? Bij het Rett syndroom hebben zenuwcellen minder verbindingen met andere zenuwcellen. Wanneer NNZ-2566 word gebruikt op de Rett proefdieren worden meer zenuwverbindingen zichtbaar.  

Wat betekent dit allemaal voor een Rett patiënt?

Meer zenuwverbindingen betekent meer potentiële hersencircuits.

Hersencircuits besturen elke beweging en elke gedachte. Dus, meer circuits betekent meer controle over beweging en gedachtes, die je worden aangeleerd door ervaring.

Als het medicijn kan helpen om meer zenuwverbindingen te bouwen is het centrale zenuwstelsel enigszins in staat om te verbeteren richting normaal functioneren.

Wat betekent dit voor het meisje?

Een Rett patiënt zal meer hersencircuits ter beschikking hebben om te helpen met leren, bewegen en het ervaren van het dagelijkse leven. Deze circuits worden door iedereen gebruikt om ervaringen te onthouden, je acties te controleren, te praten en te bewegen. Hierover later meer info.

Laten we terug gaan naar de medische tests en de resultaten:

Het eerste doel van de studie:

Is NNZ-2566 veilig en verantwoord voor Rett patiënten?

Het antwoord:

Ja.

Twee doseringen van NNZ-2566 bleken veilig en verantwoord gedurende de testperiode van 28 dagen.

Het tweede doel van de studie:

Is NNZ-2566 effectief in het veranderen van Rett symptomen gedurende de test?

Om dit te meten heeft het studieteam naar verschillende gedragskenmerken gekeken en twee fysiologische kenmerken. De gedragskenmerken werden bekeken op een individuele basis aangezien ieders gedrag anders is. Dus bij elke patiënt is er gekeken naar het gedrag voor de studie en daarna tijdens en na de toediening van het medicijn of de placebo.

Het antwoord:

Ja.

Bij een hoge dosis veranderde (verbeterde) het gedrag in vergelijking met de placebo groep.

Gedrag is bij elke patiënt verschillend. Dus het is niet juist om te beweren dat één specifieke gedragskenmerk  gewijzigd is, aangezien het gedrag van twee personen nooit precies hetzelfde zal zijn.

De fysiologische kenmerken lieten ook verandering zien en gaven een trend aan richting verbetering, maar men werkt nog aan een betere analyse.

En nu terug naar de centrale vraag:  “Wat gaat dit medicijn doen voor Rett meiden?”

Het is vooral belangrijk om te onthouden is dat niemand precies weet hoe dit werkt. We weten alleen dat zenuwverbindingen een essentieel onderdeel zijn van alles wat we doen. Als NNZ-2566 het aantal zenuwverbindingen verhoogt, dan kunnen per patiënt in de studie verschillende resultaten en verbeteringen zichtbaar zijn in het dagelijks leven.

Echter, niet iedere patiënt kan op dezelfde wijze vooruitgaan vanwege individuele verschillen in ervaringen en hoe die ervaringen worden opgeslagen in het zenuwstelsel.

Het doel van de studie en toekomstige NNZ-2566 studies is om de Rett biologie te corrigeren! Meisjes met Rett hebben minder zenuwverbindingen dan normaal. Dit medicijn helpt om meer verbindingen te vormen. Door meer verbindingen te vormen proberen we om de Rett biologie te normaliseren. Als Rett biologie genormaliseerd kan worden, dan heeft het zenuwstelsel een groter leervermogen, meer motorieke capaciteit en meer potentieel voor alle andere dingen die het zenuwstelsel doet.

Het is belangrijk om te weten dat dit medicijn niet is ontworpen om een specifiek symptoom van het Rett syndroom te behandelen, bijv. aanvallen, darmproblemen, handspasmes, etc. Maar het is ontworpen om het tekort aan zenuwverbindingen in Rett te corrigeren.

Als het aantal verbindingen kan worden verhoogd, dan bestaat er de mogelijkheid dat deze symptomen zullen verbeteren.  Er ontstaat dan een groter zenuwnetwerk om het centrale zenuwstelsel meer te stabiliseren.

En tenslotte, we zouden dit geweldige nieuws niet kunnen delen zonder onze helden, de meisjes en families die meededen aan de studie, de dokters en hun teams op het Baylor College of Medicine, University of Alabama-Birmingham en Gillette Specialty Healthcare die de studie uitvoerden samen met Neuren Pharmaceuticals.

Hartelijk dank voor alle berichten die binnenkomen op Rettsyndrome.org via verschillende kanalen, bijv. e-mails, Facebook, Twitter en telefoon…..

We zijn extra gemotiveerd door jullie steun om meer onderzoek te doen naar mogelijke behandelingen voor het Rett syndroom.

Jullie donaties maken het mogelijk voor Rettsyndrome.org om dit soort studies financieel te steunen, wat belangrijke veranderingen zal opleveren in de kwaliteit van het leven van de Rett meisjes. We weten dat zonder al jullie harde werk, dit niet mogelijk zou zijn. We willen jullie hartelijk bedanken en we hopen dat jullie onderdeel zullen blijven van ons voortdurend succes.

Er zijn veel manieren om Rettsyndrome.org te steunen en we waarderen elke inzet.

Een donatie is ook van harte welkom om ons te steunen in de toekomst.

BEDANKT dat we de NNZ-2566 tests waar konden maken!
-Meer info op: https://www.rettsyndrome.org/blog/nnz-2566-success-breakdown#sthash.Zft7OAzP.dpuf

 

 

Eerste Pre-klinische Gen Therapie Studie om de symptomen van Rett te verhelpen.
Media Contact:
Monica Coenraads
Executive Director, RSRT
Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken.
203.445.0041
20 augustus 2013

Vertaling: Jasper van de Kraats (namens het bestuur: Bedankt Jasper voor deze knappe vertaling!)


Het concept achter gen therapie is eenvoudig: plaats een gezond gen om te compenseren voor het gemuteerde gen. Nieuw onderzoek dat vandaag werd gepubliceerd in de Journal of Neuroscience suggereert dat deze benadering uiteindelijk zal leiden tot een uitvoerbare therapie voor de behandeling van het Rett Syndroom. Gail Mandel, een Howard Hughes onderzoeker bij de Oregon Health and Sciences University, leidde de studie. De Rett Syndrome Research Trust, met ondersteuning van de Rett Syndrome Research Trust UK en Rett Syndrome Research & Treatment foundation, betaalde deze studie via het MECP2 Consortium.
In 2007 verbaasde co-auteur Adrian Bird van de universiteit van Edinburgh de wetenschappelijke gemeenschap met experimenteel bewijs dat Rett geneesbaar is door het terugdraaien van symptomen in volwassen muizen. Zijn onverwachte resultaten zorgde ervoor dat verschillende laboratoria over de hele wereld verschillende strategieën onderzochten om de pre-klinische vondsten over te brengen naar mensen.

Deze studie is de eerste die het terugdraaien van de symptomen van Rett laat zien bij volledig symptomatische muizen via het gebruik van gen therapie technieken die in potentie geschikt zijn voor klinisch gebruik.

Rett Syndrome is een neurologische afwijking die vooral meisjes aantast; in the VS worden ongeveer 1 op de 10.000 kinderen per jaar geboren met Rett. In de meeste gevallen beginnen de symptomen tussen 6 en 18 maanden na de geboorte, wanneer mijlpalen in de ontwikkeling van het kind gemist worden of verdwijnen. De regressie die volgt wordt gekenmerkt door het verlies van spraak, motoriek, en het functioneel gebruik van de handen, wat vaak wordt vervangen door het kenmerkende gebaar van het Rett syndroom: het wringen van de handen, soms zo intens dat het constant doorgaat in elk wakker uur. Andere symptomen zijn epileptische aanvallen, tremoren, orthopedische problemen en problemen met de spijsvertering, ongeregeld ademhalen en andere autonome verslechteringen, zintuiglijke problemen en onrust. De meeste kinderen worden volwassen en hebben de hele dag hulp nodig.

De oorzaak van de combinatie van diverse symptomen bij het Rett syndroom ligt in mutaties van het X gen genaamd MECP2 (methyl CpG-bindend eiwit). MECP2 is een belangrijk gen dat de activiteit van veel andere genen reguleert door ze aan en uit te zetten.
“Gen therapie is een geschikte methode tegen deze ziekte”, legt Dr. Mandel uit. “Omdat MECP2  bindt met het DNA  in het genoom, is er op dit moment geen specifiek gen waar we een medicijn op kunnen richten. Daardoor is de kans op significante invloed op de ziekte het grootst als je de onderliggende fout in zoveel mogelijk cellen kan corrigeren. Gen therapie maakt dat voor ons mogelijk”.
Gezonde genen kunnen worden getransporteerd naar de cellen met behulp van een virus, die wordt gebruikt als een Trojaans paard. Er bestaan veel verschillende soorten van dergelijke Trojaanse paarden.
Dr. Mandel gebruikte het adeno-geassocieerde virus serotype 9 (AAV9), dit virus heeft het ongebruikelijke en aantrekkelijke vermogen om door de bloed-brein barrière heen te gaan. Dit zorgt ervoor dat het virus en zijn lading intraveneus kunnen worden toegediend; in plaats van een directer systeem van toediening waarbij er gaten in de schedel moeten worden geboord.

Aangezien het virus een beperkte laadruimte heeft, kan het virus niet het hele MECP2 gen dragen. Co-auteur Brian Kaspar van Nationwide Children’s Hospital werkte samen met het Mandel laboratorium om ervoor te zorgen dat van het gen alleen de meest belangrijke delen in het virus opgenomen worden. Nadat het virus was geïnjecteerd in Rett muizen, vond het virus zijn weg naar cellen in het lichaam en het brein. Het gen wordt verspreid en begint het MeCP2 eiwit aan te maken.
Net zoals bij vrouwen met Rett syndroom bevatte maar 50% van de cellen van de muizen een gezonde kopie van het MECP2. Na de therapie bevatte 65% van de cellen een werkend MECP2 gen.
De behandelde muizen lieten grote verbeteringen zien in motoriek, tremoren, epileptische aanvallen en stereotype pootbewegingen. Op het cellulaire niveau was de kleinere cellichaamsgrootte, die je ziet in gemuteerde zenuwcellen, teruggekeerd naar normaal. Biochemische experimenten bewezen dat het gen een weg had gevonden naar de kern van de cellen en functioneerde zoals verwacht, gekoppeld aan het DNA.

De onregelmatige ademhaling was echter niet verbeterd. Om dit te corrigeren, veronderstellen onderzoekers dat het gen waarschijnlijk op een groter aantal cellen moet worden gericht dan de 15% die werd behaald in de hersenstam.

“We hebben belangrijke en aanmoedigende lessen geleerd met dit experiment: dat we niet elke cel hoeven te corrigeren om de Rett symptomen te verhelpen. Van 50% naar 65% goed werkende genen geeft een enorme verbetering”, zegt co-auteur Saurabh Garg

Een van de uitdagingen van gen therapie bij Rett is de kans dat meerdere kopieën van een gen aan een cel geleverd worden. We weten van het MECP2 duplicatie syndroom dat te veel van dit eiwit schadelijk is. “Onze resultaten laten zien dat na gen therapie de correcte hoeveelheid van het MeCP2 eiwit was gerealiseerd. “”Op zijn minst bleek bij onze methoden dat de overbezetting van MeCP2 geen probleem was”, zegt co-auteur Daniel Lioy. Dr. Mandel waarschuwde dat er nog belangrijke stappen overblijven voordat klinisch onderzoek kan beginnen. “Onze studie is een belangrijke eerste stap in het zichtbaar maken van de potentie van AAV9 bij de behandeling van de neurologische symptomen van het Rett syndroom. We werken nu aan het verbeteren van het inpakken van de MeCP2 in het virus om te zien of we een groter percentage van de cellen kunnen bereiken en daardoor de symptomen nog verder te laten verdwijnen”, zegt Mandel. Partners Hélène Cheval en Adrian Bird zien dit als een veelbelovend vervolg op het werk in 2007 wat het herstellen van symptomen in muizen liet zien. “Die studie gebruikte genetische trucjes die niet direct konden worden toegepast op mensen, maar de AAV9 vector die hier wordt gebruikt kan in principe een gen therapeutisch toedienen. Dit is een belangrijke stap vooruit, maar er is nog een lange weg te gaan.”

“Gen therapie heeft in de laatste decennia ter discussie gestaan maar is bezig met een terugkomst vanwege recente technologische ontwikkelingen. In Europa en Azië worden gen therapie behandelingen al klinisch toegepast en waarschijnlijk zal de VS snel volgen. Het is ons doel om volgende belangrijke experimenten te prioriteren en hun uitvoering te versnellen. Gen therapie, vooral voor de hersenen, is een lastige onderneming maar ik ben voorzichtig optimistisch dat met het juiste team wij een plan kunnen maken voor klinische ontwikkeling. Ik feliciteer de Mandel en Bird laboratoria met de publicatie van vandaag; dit is de derde publicatie afkomstig van het MECP2 consortium in korte tijd”, zegt Monica Coenraads, uitvoerend bestuurder van het Rett Syndrome Research Trust en moeder van een tiener met deze ziekte.
Citatie: Systemic delivery of MECP2 rescues behavioral and cellular deficits in female mouse models of Rett syndrome. The Journal of Neuroscience.
Financiers: De belangrijkste financier was het Rett Syndrome Research Trust, andere financiers zijn NIH, Wellcome Trust, MRC, Action Medical Research in samenwerking met the Henry Smith Charity, R S MacDonald Charitable Trust.

Over het Rett Syndrome Research Trust
Het Rett Syndrome Research Trust is een non-profit organisatie gewijd aan het globale onderzoek naar het Rett Syndroom en gerelateerde MECP2 afwijkingen. Ons doel is het genezen van kinderen en volwassenen die anders zullen leiden onder deze afwijkingen voor de rest van hun leven. Meer weten over de Trust? Kijk op www.ReverseRett.org
Onze partners in het ondersteunen van dit onderzoek zijn ouders en verschillende organisaties wereldwijd: RSRT UK, Rett Syndrome Research & Treatment Foundation (Israel), Stichting Rett Syndrome (Holland), Rett Syndrom Deutschland e.V., Skye Wellesley Foundation (UK) and American organizations, The Kate Foundation for Rett Syndrome Research, Girl Power 2 Cure, Eva Fini Fund at RSRT, Rocky Mountain Rett Association en the New Jersey Rett Syndrome Association.


Over het MECP2 Consortium
Het MECP2 consortium, gelanceerd door het Rett Syndrome Research Trust in 2011 met een
gift van 1 miljoen dollar van curator Tony Schoener en zijn vrouw Kathy, ondersteunt groepen van belangrijke wetenschappers om de moleculen te onderzoeken die in de wortels van het Rett syndroom zitten. De wetenschappers bevatten Adrian Bird van de University of Edinburgh, Michael Greenberg van de Harvard University en Gail Mandel van het Oregon Health and Sciences University.

 Bekijk hier het interview van Monica met  Gail Mandel http://www.youtube.com/watch?v=HxKMeAfnOcw

 (vertaling en samenvatting met dank aan: Aukje-Tjitske Dieleman-Hovinga en Marielle van den Berg)    

Farmaceutisch bedrijf Neuren dat onderzoekt of de zogeheten peptide NNZ-2566 kan leiden tot een geneesmiddel van het Rett-syndroom, heeft na afloop van een recent, zogeheten fase 2-onderzoek geconcludeerd dat toediening van NNZ-2566 geen negatieve gevolgen heeft gehad voor de veiligheid en gezondheid van de proefpersonen. Daarnaast is gebleken dat dit middel een positief effect veroorzaakte bij de Rett-proefpersonen in vergelijking met die proefpersonen die een placebo kregen. Deze onderzoeksresultaten werden vandaag bekend gemaakt door Rettsyndrome.org, een wereldwijde non-profit organisatie die onderzoek naar (genezing van) het Rett-syndroom steunt.

53 proefpersonen tussen 16 en 45 jaar kregen gedurende 28 dagen ofwel een placebo ofwel NNZ-2566 in drankvorm en in twee verschillende doseringen toegediend. Het onderzoek werd blind uitgevoerd, dus zowel onderzoekers als (vertegenwoordigers van) proefpersonen wisten niet wat ze kregen.

Bij een fase 2-onderzoek gaat het om het vaststellen van de veiligheid van verschillende doses van het middel en om te kijken of er een vermoeden is dat het middel ook daadwerkelijk werkt. In een latere fase zal in groter studieverband de werkzaamheid nog moeten worden bewezen.

Duidelijke verbeteringen in de klinische situatie van de proefpersonen werden gemeten in minstens twee van de zes belangrijke symptomen van het Rett-syndroom die in het onderzoek werden betrokken. Bij de hogere dosering was het positieve effect van NNZ-2566 groter dan bij de lagere dosering, hoewel dat effect in het laatste geval ook gemeten werd. Daarnaast was het effect groter naar gelang het onderzoek langer duurde en het drankje dus vaker toegediend werd.

NN-2566 is een synthetisch product dat een namaak is van een natuurlijk voorkomende peptide die afkomstig is uit IGF-1. Dat laatste is een groeifactor dat door de hersencellen geproduceerd wordt. Bij dieren is bekend dat NNZ-2566 invloed uitoefent op de hersenen en er lopen momenteel meerdere onderzoeken waaruit moet blijken of het bij kan dragen aan genezing of verbetering van acute en chronische aandoeningen die de hersenen aantasten.

Neuren bedankt zowel de proefpersonen en hun families als de International Rett Syndrome Foundation die dit onderzoek mogelijk heeft gemaakt. Deze onderzoeksresultaten vormen de eerste stap richting de ontwikkeling van een geneesmiddel voor het Rett-syndroom. De volgende stap is dat Neuren, waarschijnlijk in het eerste kwartaal van 2015, deze hoopvolle uitkomst bespreekt met de US Food and Drug Administration (FDA). Dan kan gekeken worden wat nog meer nodig is om NNZ-2566 uiteindelijk tot (onderdeel van) een geneesmiddel van het Rett-syndroom te laten zijn.

Bron: Neuren Pharmaceuticals

 

  • De Keizer makelaarsgroep Mud Masters 18 km Challenge

    EINDSTAND van de Keizer makelaarsgroep Mud Masters: €11.590,- "Wat zijn wij trots op dit gigantische sponsorbedrag dat De Keizer makelaarsgroep Mud Masters run heeft opgebracht! Een diepe buiging voor de...

    Lees meer

  • Donateurs

    Wilt u ook donateur van de vereniging worden? Door uw financiële steun wordt onderzoek mogelijk gemaakt. U ontvangt als dank twee keer per jaar ons informatieve Rett magazine (pRettpraat). U kunt...

    Lees meer

  • Een normaal leven is heel hard werken

    Linde Ensing (33) wist al snel na de geboorte van haar dochter dat er iets mis was. Ze haalt twee hele kleine gipsvoetjes uit de vitrinekast. Klompvoetjes, dat was een eerste teken. Feline...

    Lees meer

  • Run for Rett TCS Amsterdam

    EINDSTAND Run for Rett = €21.610 !Wauw wat een fantastisch mooi bedrag. Wat een prachtige zonnige dag om een (halve) marathon te lopen. Wat een feest om tussen duizenden sportievelingen rond het...

    Lees meer

Sponsoracties


Actueel


Agenda


Boompjes voor Rett